當(dāng)前，新冠病毒主要有三種不同的變異株，分別來自英國(guó)、南非和巴西?，F(xiàn)有新冠疫苗對(duì)新的變異毒株能否起效，決定著全球疫情防控局勢(shì)的走向。已有體外實(shí)驗(yàn)顯示現(xiàn)有疫苗對(duì)英國(guó)變異株有效，具體到人體內(nèi)還有待觀察。但本周一篇關(guān)于南非變異株的預(yù)印本論文帶來了令人dan的消息，并迅速引起了科學(xué)家的關(guān)注。
撰文 | Idobon、史雋
2020年的最后一天，世界衛(wèi)生組織WHO公布的病毒暴發(fā)新聞（Disease Outbreak News）中談及了四個(gè)引起廣泛關(guān)心與討論的新冠病毒變異，分別是：D614G變異株、英國(guó)變種新冠病毒株B.1.1.7、南非變種新冠病毒株501Y.V2和丹麥水貂變異株。
其中，D614G變異株早在2020年2月下旬起就已經(jīng)席卷全球，成為歐美流行的新冠病毒的主流毒株。而2020年6月出現(xiàn)的新冠病毒經(jīng)由水貂回傳給人類的情況，感染病例較少，9月后未再在人類身上發(fā)現(xiàn)。
最新發(fā)現(xiàn)的新冠病毒變異株來源于巴西亞馬孫州采到的病毒樣本，2021年1月14日，研究人員發(fā)現(xiàn)了包括刺突蛋白在內(nèi)的多處變異，將之命名為P.1變異株。隨后，日韓等國(guó)家確診首例P.1變異株感染病例。目前，對(duì)P.1變異株的研究尚在進(jìn)行中。
當(dāng)前，媒體報(bào)道最多的是英國(guó)新冠病毒變異株B.1.1.7。2020年9月21日，英國(guó)首次發(fā)現(xiàn)變種的新冠病毒株。11到12月，這一變異株在英國(guó)迅速傳播，成為英國(guó)最常見的毒株。12月19日，英國(guó)首相鮑里斯·約翰遜表示，新變種病毒B.1.1.7的傳播性可能比之前發(fā)現(xiàn)的病毒高出70%，并對(duì)倫敦等地區(qū)實(shí)行新的第四級(jí)嚴(yán)控防疫措施。全球40多個(gè)國(guó)家及地區(qū)對(duì)英國(guó)實(shí)施旅行禁令。然而，這一切仍然無法阻止病毒的傳播。2021年1月20日，北京大興發(fā)現(xiàn)2例英國(guó)B.1.1.7變異株導(dǎo)致的病例，令中國(guó)國(guó)內(nèi)防控形勢(shì)更為嚴(yán)峻。
現(xiàn)有新冠疫苗能否抵抗來自英國(guó)的變異株？1月7日和 1月19日，輝瑞公司研究人員在生物預(yù)印本網(wǎng)站bioRxiv相繼發(fā)表了最新研究數(shù)據(jù)，顯示該公司的mRNA疫苗依然能夠中和英國(guó)的B.1.1.7變異株。
然而，其實(shí)最令人擔(dān)憂的其實(shí)是南非的變異株。
2020年12月上旬，南非政府向全球公告新冠病毒的新變異 501.V2（亦稱501Y.V2）。這個(gè)突變和英國(guó)變異株一樣，也是在刺突蛋白上，它主要有三個(gè)突變：K417N，E484k 和 N501Y。初期研究顯示，501.V2變異株有較高的病毒量，擴(kuò)散較快、傳播性較高。根據(jù)歐洲疾病預(yù)防管制中心快速風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（ECDC Rapid Risk Assessment）2020年12月29日的報(bào)導(dǎo)，501Y.V2毒株最早出現(xiàn)于2020年8月初，到11月初，已成為南非主要病毒株，后來在英國(guó)及其他國(guó)家也陸續(xù)出現(xiàn)。截至去年12月底，南非感染人數(shù)中，501Y.V2毒株的比例已逾80%。
1月19日，南非國(guó)家傳染病研究所（NICD）的研究人員Wibmer等人在bioRxiv發(fā)表了題為SARS-CoV-2 501Y.V2 escapes neutralization by South African COVID-19 donor plasma 的預(yù)印本論文。論文稱，南非出現(xiàn)的新冠變異毒株501Y.V2能顯著逃避三類相關(guān)單克隆抗體的攻擊。更糟的是，康復(fù)期病人血清中的中和抗體對(duì)該變異株的效應(yīng)也顯著降低了。研究數(shù)據(jù)暗示著，南非變種新冠毒株很有可能“二次感染”人，而當(dāng)前基于刺突蛋白的疫苗可能對(duì)其無能為力，功效降低。
論文一上線，就立刻引起了關(guān)注。美國(guó)福瑞德·哈金森癌癥研究中心的知名病毒研究專家Trevor Bedford在推特上連續(xù)發(fā)布十條推文討論這項(xiàng)研究結(jié)果。
Bedford重新繪制了預(yù)印本中的數(shù)據(jù)，使數(shù)據(jù)效果看起來更加清晰。下圖中，每條線代表著來自一個(gè)康復(fù)患者的血清，左側(cè)藍(lán)點(diǎn)是血清里針對(duì)野生型新冠病毒的中和抗體滴度（y軸數(shù)據(jù)），右側(cè)藍(lán)點(diǎn)是血清里針對(duì)501Y.V2變異病毒的中和抗體滴度。注意滴度值為對(duì)數(shù)數(shù)據(jù)。
很明顯，在研究采用的所有康復(fù)血清樣本里，針對(duì)501Y.V2變異株的中和效價(jià)都降低了。舉個(gè)直觀的例子，中和抗體的效價(jià)降低2倍，則意味著需要兩倍的康復(fù)血清來中和等量的病毒。
下圖是44個(gè)樣本血清對(duì)501Y.V2變異株的中和效價(jià)的折減分布圖。從圖中可以看到，相比于對(duì)野生型病毒株的中和抗體滴度，康復(fù)血清對(duì)501Y.V2變異株產(chǎn)生的抗體滴度平均降低了8倍。具體到每個(gè)樣本，有些樣本沒有降低，但有些降低幅度甚至高達(dá)64倍。
這些降低倍數(shù)的具體數(shù)值有什么意義呢？
拿流感疫苗來說，如果因?yàn)榱鞲胁《镜淖儺?，?dǎo)致現(xiàn)有的流感疫苗對(duì)變異株的中和抗體的滴度降低8倍時(shí)，WHO就會(huì)建議制作新的流感疫苗。當(dāng)然，新冠病毒與流感病毒不一樣，中和結(jié)果可能無法直接比較，但可以推測(cè)，是否需要更新新冠疫苗的界限也會(huì)在這個(gè)數(shù)值附近。換言之，新冠病毒的疫苗可能也要進(jìn)行季節(jié)性更新。#p#分頁標(biāo)題#e#
這可能意味著疫苗抗原需要作出一些改變，以適應(yīng)變異株上的刺突蛋白的突變。從現(xiàn)有的數(shù)據(jù)看， mRNA疫苗是非常好的選擇，可以對(duì)抗原做出修改。一方面，它可以引起強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)；另一方面，初始中和效應(yīng)高（mRNA疫苗的有效率高達(dá)95%），折減后的影響，總要好于初始中和效應(yīng)低的疫苗（折減后效應(yīng)更低了）。此外，抗原的單個(gè)突變通常對(duì)引起的多克隆免疫反應(yīng)的影響較小。因?yàn)閙RNA疫苗能夠引起強(qiáng)免疫反應(yīng)，除非對(duì)疫苗做很大幅度的改動(dòng)，疫苗的功效應(yīng)該不會(huì)顯著降低。
這篇預(yù)覽文只是調(diào)研了中和抗體的滴度。我們目前還不知道中和抗體滴度和疫苗保護(hù)作用的直接相關(guān)性。換句話說，是不是中和抗體的效果減弱就一定意味著在人體的保護(hù)作用減弱？我們還沒法定論。
目前，501Y.V2變異株仍然在很大程度上僅限于南非，但它（或其他變異株）可能會(huì)在未來幾個(gè)月內(nèi)更廣泛地傳播。
如果進(jìn)一步研究證實(shí)了該預(yù)印本的研究結(jié)果，那么基于季節(jié)性流感的數(shù)據(jù)，很可能到2021年秋季，我們就需要改動(dòng)現(xiàn)有的疫苗設(shè)計(jì)，來適應(yīng)新的變異株。