來(lái)源：小柯生命
作者：沈春蕾
智慧，讓人類從靈長(zhǎng)類中脫穎而出，但這種迷人的能力源于哪里？
現(xiàn)在，科學(xué)家或許找到了揭開(kāi)謎團(tuán)的線索。而且，鑰匙就藏在小小的獼猴身上。
中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所、北京大學(xué)生命科學(xué)院、中國(guó)科學(xué)院數(shù)學(xué)與系統(tǒng)科學(xué)研究院的研究人員通過(guò)3年多的合作，構(gòu)建了靈長(zhǎng)類迄今最高分辨率的大腦三維基因組圖譜，揭示了基因組參與人類大腦發(fā)育的進(jìn)化機(jī)制。
相關(guān)研究成果1月28日在線發(fā)表于《細(xì)胞》。
圖中正在冥想的猴子表征靈長(zhǎng)類大腦和智力的進(jìn)化。課題組供圖
多學(xué)科撬動(dòng)“10微米”
物種間的基因存在數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的序列差異，而其中只有少數(shù)的關(guān)鍵差異才具有重要的功能效應(yīng)，如何建立關(guān)鍵序列差異與腦發(fā)育調(diào)控改變間的因果聯(lián)系，并解析其中的分子調(diào)控機(jī)制是頗具挑戰(zhàn)的課題。
靈長(zhǎng)類動(dòng)物作為生物學(xué)和醫(yī)學(xué)研究模型已有近百年的歷史。
中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所研究員宿兵提到，獼猴與人類具有較近的親緣關(guān)系，在人類大腦的起源、發(fā)育機(jī)制和腦疾病的研究中，獼猴是最理想的動(dòng)物模型。
“包括獼猴、人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物基因組通常長(zhǎng)約2米，卻折疊在僅有10微米的細(xì)胞核中?！?/p>
宿兵向《中國(guó)科學(xué)報(bào)》介紹，“基因組在細(xì)胞核的三維空間中是有序折疊的，這樣的有序折疊對(duì)發(fā)育過(guò)程中細(xì)胞的增殖和有序分化是至關(guān)重要的?！?/p>
全基因組染色質(zhì)空間構(gòu)象捕獲等最新高通量組學(xué)技術(shù)的開(kāi)發(fā)，為精細(xì)解析大腦發(fā)育過(guò)程中基因組的三維組織方式和分子調(diào)控機(jī)制提供了有力的工具。
如何將多組學(xué)的數(shù)據(jù)進(jìn)行整合分析，發(fā)現(xiàn)人類特異的調(diào)控元件和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)？
宿兵說(shuō)：“我們通過(guò)進(jìn)化遺傳學(xué)、生物信息學(xué)和數(shù)學(xué)學(xué)科的交叉合作，開(kāi)展跨物種腦發(fā)育三維基因組的研究，解決了這一難題。”
在研究過(guò)程中，宿兵團(tuán)隊(duì)主要承擔(dān)胎猴多組學(xué)數(shù)據(jù)的采集以及功能驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，北京大學(xué)生命科學(xué)院研究員李程團(tuán)隊(duì)主要承擔(dān)多組學(xué)數(shù)據(jù)的分析工作，中國(guó)科學(xué)院數(shù)學(xué)與系統(tǒng)科學(xué)研究院研究員張世華團(tuán)隊(duì)主要承擔(dān)基因組結(jié)構(gòu)變異部分的數(shù)據(jù)分析。
首次證實(shí)SP神經(jīng)元作用
最終，三支團(tuán)隊(duì)攜手構(gòu)建了中國(guó)獼猴胎腦神經(jīng)發(fā)育高峰期的高分辨三維基因組圖譜。
“這是目前包括人類在內(nèi)的靈長(zhǎng)類大腦分辨率最高的三維基因組圖譜，達(dá)到了1.5kb的分辨率，可以高精度地解析腦發(fā)育中基因組的空間組織方式。”
獼猴胎腦發(fā)育的染色質(zhì)精細(xì)空間長(zhǎng)什么樣，基因組在大腦發(fā)育中發(fā)揮重要作用的調(diào)控元件有哪些？人們能從圖譜上看出端倪。
綜合獼猴胎腦的多組學(xué)圖譜數(shù)據(jù)，研究人員首次鑒定了包括染色質(zhì)區(qū)室、染色質(zhì)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)域以及染色質(zhì)環(huán)等不同尺度的染色質(zhì)構(gòu)象。
整合已發(fā)表的公共數(shù)據(jù)，研究人員進(jìn)行了跨物種（人類、獼猴和小鼠）三維基因組的比較，發(fā)現(xiàn)數(shù)量眾多的人類特異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的基因組位點(diǎn)，包括499個(gè)人類特異染色質(zhì)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)域和1266個(gè)人類特異的染色質(zhì)環(huán)。
宿兵說(shuō)：“這些人類特異的染色質(zhì)環(huán)內(nèi)部的調(diào)控模式，提示大腦發(fā)育在人類祖先中進(jìn)化出了更精細(xì)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。”#p#分頁(yè)標(biāo)題#e#
此外，通過(guò)整合分析人腦發(fā)育的單細(xì)胞表達(dá)譜數(shù)據(jù)，研究人員發(fā)現(xiàn)這些人類特異的染色質(zhì)環(huán)調(diào)控的基因在胎腦的SP層顯著表達(dá)，由此推測(cè)人類特異的染色質(zhì)環(huán)對(duì)SP層的人類特異發(fā)育模式可能發(fā)揮重要作用。
胎腦SP層是腦發(fā)育早期神經(jīng)環(huán)路及神經(jīng)可塑性形成的重要腦層，在人類進(jìn)化過(guò)程中SP層出現(xiàn)了顯著的擴(kuò)張，其厚度可以達(dá)到皮層厚度的4倍左右。
但由于在胎兒出生以后，該腦層逐漸消失，人們對(duì)其形成機(jī)制和功能了解較少。
宿兵解釋道，我們的研究是自1974年SP神經(jīng)元被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，首次從遺傳學(xué)層面證實(shí)SP神經(jīng)元基因表達(dá)調(diào)控的變化對(duì)人類大腦發(fā)育的重要作用。
由點(diǎn)到面解析幼態(tài)持續(xù)
早在2004年，宿兵團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)人類大腦發(fā)育關(guān)鍵基因MCPH1的分子進(jìn)化研究，首次發(fā)現(xiàn)該基因的蛋白序列在人類起源中發(fā)生了多個(gè)位點(diǎn)的人類特有變異。
隨后，團(tuán)隊(duì)對(duì)轉(zhuǎn)基因猴的認(rèn)知能力進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)與野生型對(duì)照猴相比轉(zhuǎn)基因猴的工作記憶能力明顯提高，說(shuō)明大腦發(fā)育的延緩對(duì)轉(zhuǎn)基因猴的智力提升可能是有益的，類似于人類大腦發(fā)育的幼態(tài)持續(xù)現(xiàn)象。
宿兵告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》：“幼態(tài)持續(xù)是人類進(jìn)化中發(fā)生的獨(dú)特現(xiàn)象，在大腦的發(fā)育中體現(xiàn)最為明顯，為大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的可塑性提供了更長(zhǎng)的時(shí)間窗口，是人類智力形成的關(guān)鍵因素。”
“現(xiàn)在是前期研究的擴(kuò)展，即在三維基因組水平揭示人類大腦發(fā)育的特異調(diào)控元件?！彼薇硎?，“如果說(shuō)前期的研究是一個(gè)點(diǎn)，那么現(xiàn)在的研究則是一個(gè)面，有助于更全面解析人類幼態(tài)持續(xù)在腦發(fā)育中的調(diào)控元件和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)?！?/p>
未來(lái)，宿兵團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)探索人類起源與進(jìn)化的遺傳機(jī)制，進(jìn)一步解析SP層對(duì)人類大腦發(fā)育的作用。
“大腦的進(jìn)化發(fā)育研究也是解析人類大腦起源遺傳機(jī)制的重要視角?！?/p>
宿兵希望團(tuán)隊(duì)可以研究更多的大腦發(fā)育關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)以及在進(jìn)化上跨度更大的物種（原始脊椎動(dòng)物等），以了解動(dòng)物在進(jìn)化過(guò)程中如何從小而簡(jiǎn)單的大腦逐步變成大且復(fù)雜的大腦。