衰老是心血管疾病的首要危險因素，可導致心臟結構異常和功能衰退，如室壁肥厚、舒張功能障礙、纖維性顫動等。這些年齡相關的心臟變化往往會增加多種心臟疾病的患病率，進而影響人類健康和壽命。隨著全球人口老齡化形勢日益嚴峻，探索人類心臟衰老的核心機制，制定相應的預警、預防和治療策略變得尤為重要。
心臟衰老是一個復雜的動態(tài)過程，受到多種因素的影響。迄今為止，關于靈長類心臟衰老的跨維度研究仍鮮有報道，其關鍵分子機制亟待揭示。
近日，中國科學院動物研究所劉光慧課題組、曲靜課題組和中國科學院北京基因組研究所張維綺課題組合作在《自然-衰老》（Nature Aging）雜志在線發(fā)表論文，首次基于食蟹猴衰老心臟蛋白組研究，揭示了去乙?；窼IRT2蛋白延緩靈長類心肌衰老的新機制，并通過SIRT2基因療法逆轉了小鼠衰老心臟的功能。該論文也被遴選為《自然-衰老》10月刊的封面文章。
為了探索心臟的衰老機制，研究團隊首先對比分析了年輕與自然衰老的老年非人靈長類動物（食蟹猴）模型，發(fā)現老年個體存在心臟肥大、肌節(jié)紊亂和炎癥等衰老表型。
為了確定這些表型差異背后的分子機制，研究人員通過對食蟹猴心臟中鑒定到的衰老差異蛋白與不同的蛋白編碼基因集（包括衰老相關的心血管疾病相關基因、Aging Atlas衰老相關基因及表觀調控相關基因）進行聯(lián)合分析，發(fā)現去乙?；窼IRT2是唯一與不同心血管疾病以及表觀遺傳調控均相關的衰老下調蛋白。
Sirtuins蛋白家族（從SIRT1到SIRT7）是哺乳動物中的去乙?；?，能通過調控組蛋白和轉錄因子的翻譯后修飾，調節(jié)各種生物學事件（例如代謝和壽命），是一類著名的長壽蛋白家族。其中，SIRT2 在調節(jié)衰老、代謝和細胞活動中的作用也得到了越來越多的關注，但此前尚未有研究將其與靈長類心臟衰老聯(lián)系起來。
為了研究SIRT2對心臟衰老的潛在影響，研究人員利用CRISPR-Cas9介導的基因編輯和人多能干細胞定向誘導分化技術，首次獲得了SIRT2敲除的人心肌細胞，發(fā)現SIRT2缺失的人心肌細胞表現出加速衰老、異常肥大等一系列心臟衰老相關表型，且表現出與老年食蟹猴心臟類似的基因表達譜改變。
這些發(fā)現證實， SIRT2蛋白的表達下調是驅動靈長類心肌細胞衰老的關鍵因素。那么，SIRT2是通過怎樣的通路影響心肌細胞衰老過程的？
基于多維度技術手段的深入研究，研究團隊發(fā)現SIRT2蛋白通過與轉錄因子STAT3相互作用，促使后者K685去乙?；?，進而抑制細胞周期阻滯基因CDKN2B的轉錄。SIRT2的缺乏引起人心肌細胞中STAT3的乙?；缴撸龠MCDKN2B基因表達，導致心肌細胞衰老和肥大。與之相對，過表達SIRT2或敲低CDKN2B均可延緩人心肌細胞衰老。由此，研究團隊證實了SIRT2可作為調控人心肌衰老的關鍵靶標。
▲SIRT2敲除的人心肌細胞表現出與老年猴心肌細胞類似的衰老表型（圖片來源：參考資料[1]）
研究人員猜測，基于SIRT2的基因療法或許可延緩心臟衰老。為了測試這一點，研究人員向24月齡老年小鼠心肌內多點注射編碼SIRT2蛋白的慢病毒，并在2周后發(fā)現老年小鼠心臟的射血分數（EF）、短軸縮短率（FS）以及心肌肥大等指標均表現為明顯的“年輕化”特征，提示SIRT2可作為體內干預心肌衰老的分子開關。因此，今后或可通過發(fā)展SIRT2增強基因療法或SIRT2特異性激動劑，實現對心臟衰老及相關心血管疾病的預防和治療。
▲利用SIRT2編織年輕健康心臟（圖片來源：研究課題組；封面圖片）
綜上，該研究系統(tǒng)繪制了靈長類心臟衰老的多維基因表達圖譜，深入解析了SIRT2-STAT3-CDKN2B通路在靈長類心肌細胞衰老中的關鍵作用，揭示了可逆轉心臟衰老的“乙?；_關”。該研究為明確人類心臟衰老的分子驅動力、建立心臟衰老及相關疾病的臨床診斷、早期預警及干預策略提供了重要的線索和思路。
同期《自然-衰老》的評論文章指出，這項研究是理解非疾病心臟衰老機制的重要第一步，并提供了延緩心臟隨年齡衰老的靶點。SIRT2在其他對于人體健康衰老至關重要的組織中的潛在作用，以及SIRT2的變化能否在早期被檢測到，也有待未來的研究進一步闡明。
該研究由中國科學院動物研究所、中國科學院北京基因組研究所、北京干細胞與再生醫(yī)學研究院、首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院等多家機構合作完成。中國科學院動物研究所葉燕霞助理研究員、中國科學院北京基因組研究所碩士生楊寬、湖南大學劉海松教授、北京大學第三醫(yī)院于洋研究員以及中國科學院動物研究所宋默識研究員為并列第一作者。中國科學院動物研究所劉光慧研究員、中國科學院北京基因組研究所張維綺研究員及中國科學院動物研究所曲靜研究員為文章的共同通訊作者。該研究獲得科技部、國家自然科學基金委、中國科學院和北京市等項目資助。
參考資料：
[1] Ye, Y., Yang, K., Liu, H. et al. SIRT2 counteracts primate cardiac aging via deacetylation of STAT3 that silences CDKN2B. Nat Aging (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00486-y
[2] Cox, L., Olivier, M. SIRT2 counteracts primate cardiac aging. Nat Aging (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00496-w